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O que um SNP revela — e o que não.
Um SNP é uma posição no genoma onde a população varia. É um marcador estatístico de associação — não um determinante causal. A diferença não é semântica: ela separa o que pode ser afirmado com rigor do que é risco de sofrimento desnecessário.
O que é um SNP
SNP — single nucleotide polymorphism — é uma posição no genoma onde, em vez de um nucleotídeo fixo, a população apresenta variação: parte dos indivíduos tem adenina (A), outra parte tem guanina (G), por exemplo. Para ser classificado como SNP, a variante menos frequente precisa ocorrer em ≥1% da população. O genoma humano contém entre 4 e 5 milhões de SNPs comuns. Cada indivíduo tem dois alelos em cada posição — um de cada cópia do cromossomo. O genótipo é a combinação: AA, AG ou GG no exemplo acima.
Como funciona um estudo GWAS
GWAS — Genome-Wide Association Study — é o método que estabelece a associação entre SNPs e fenótipos. O desenho básico: genotipar centenas de milhares a milhões de indivíduos, divididos em casos (com o fenótipo de interesse) e controles (sem ele), e testar estatisticamente se a frequência de cada alelo difere entre os dois grupos. O resultado é um p-value por SNP. O limiar de significância convencional em GWAS é p < 5×10⁻⁸ — muito mais conservador do que o p < 0,05 clássico, para controlar o erro tipo I em testes múltiplos (milhões de SNPs testados simultaneamente).
O que o GWAS produz é uma medida de associação: o odds ratio (OR). OR = 1,0 significa ausência de associação. OR = 1,3 significa que portadores do alelo de risco têm 30% mais chance de apresentar o fenótipo em relação aos não-portadores, no contexto da população estudada. OR > 1 não é determinismo — é probabilidade condicional em população específica.
Um dos SNPs mais replicados em GWAS de obesidade. Identificado em 2007 por Frayling et al. (Science, 316:889). Estudado em populações europeias, asiáticas e africanas. OR ≈ 1,32 por alelo A de risco.
Portador do genótipo AA tem risco relativo aumentado de desenvolvimento de obesidade — em populações europeias, no contexto de dieta ocidental, conforme metanálise de 2013 (Speliotes et al., Nature Genetics). O efeito é modificável por atividade física e qualidade dietética, conforme estudos de intervenção. O SNP rs9939609 está em região intrônica do gene FTO; o mecanismo proposto envolve regulação de expressão do IRX3 e IRX5 em precursores adiposos. Nenhuma dessas afirmações equivale a "você vai ser obeso" — equivale a "você carrega um marcador de risco estabelecido em determinada magnitude, em determinado contexto populacional, com determinadas condições de modificabilidade."
Risco poligênico: quando múltiplos SNPs são somados
A maioria das condições complexas — diabetes tipo 2, doença cardiovascular, esquizofrenia, depressão — não é determinada por um único SNP. São determinadas pela ação cumulativa de centenas ou milhares de variantes, cada uma com OR pequeno. O Polygenic Risk Score (PRS) soma os efeitos individuais ponderados pelo OR de cada SNP em um escore único. O PRS para doença coronariana, por exemplo, usa ~6 milhões de variantes com pesos derivados de GWAS multi-étnico.
O que um PRS não faz: não prevê o destino. A distribuição do PRS é contínua — o percentil 90 de risco coronariano não significa que o infarto é certo, significa que o risco é substancialmente maior do que a mediana da população, o que justifica vigilância diferenciada. O erro de interpretação mais comum — transformar percentil em destino — é o que o laudo Synapsis explicitamente recusa.
Todo GWAS é conduzido em uma população específica. Os OR derivados de populações europeias têm transferência parcial para populações afro-brasileiras ou ameríndias — e essa limitação precisa ser declarada no laudo, não enterrada em nota de rodapé. A Synapsis declara a ancestralidade genômica do arquivo analisado antes de aplicar qualquer PRS, e contextualiza cada escore contra o painel de referência correspondente.